Forum 3Dnews Tech - Показать сообщение отдельно

SETI_home_v8 · 25.01.2021, 20:34

Эксперименты по исследованию Рака в программе Boinc, проект GPUGRID.net

Эксперименты по исследованию Рака в программе Boinc, проект GPUGRID.net
Характеристика частично упорядоченных состояний во внутренне неупорядоченном N-концевом домене p53 с использованием моделирования молекулярной динамики миллисекунды.
Описание

Изучение внутренне неупорядоченных белков изолированно является важным шагом для понимания их сложного динамического поведения. В частности, возникновение частично упорядоченных состояний не исследовалось глубоко. Экспериментальная характеристика таких частично упорядоченных состояний остается неуловимой из-за их переходной природы. Молекулярная динамика смягчает это ограничение благодаря своей способности исследовать биологически релевантные временные рамки, сохраняя при этом атомистическое разрешение. Здесь миллисекундные несмещенные модели молекулярной динамики были выполнены в примерной N-концевой области p53. В сочетании с современными моделями состояния Маркова, имитационное моделирование выявило существование нескольких частично упорядоченных состояний, составляющих [Формула: см. Текст] 40% равновесной совокупности. Некоторые из наиболее релевантных состояний имеют спиральные конформации, похожие на связанную структуру p53 с Mdm2, а также новые элементы [Formula: see text] -sheet. Это подчеркивает потенциальную сложность, лежащую в основе энергетической поверхности изначально неупорядоченных белков.
Публикации

• Herrera-Nieto P, Pérez A, De Fabritiis G, Характеристика частично упорядоченных состояний во внутренне неупорядоченном N-концевом домене p53 с использованием миллисекундного моделирования молекулярной динамики. Научные отчеты 2020. doi: 10.1038 / s41598-020-69322-2

Вычислительная и экспериментальная характеристика NF023, кандидатного противоракового соединения, ингибирующего сборку cIAP2 / TRAF2.
Описание

Белковые взаимодействия являются основой многих важных физиологических процессов и в настоящее время являются многообещающими, но трудными целями для открытия лекарств. В этом контексте ингибиторы взаимодействий, опосредованных апоптозом (IAP), имеют решающее значение для выживания раковых клеток; Было показано, что взаимодействие BIR1 домена cIAP2 с TRAF2 приводит к рекрутированию cIAP на TNF-рецептор, способствуя активации пути выживания NF-κB. В этой работе, используя комбинированный подход in silico-in vitro, мы идентифицировали лекарственную молекулу, NF023, способную нарушать взаимодействие cIAP2 с TRAF2. Мы продемонстрировали in vitro его способность вмешиваться в сборку комплекса cIAP2-BIR1 / TRAF2 и провели тщательную характеристику этого соединения. s механизм действия посредством 248 параллельных несмещенных моделей молекулярной динамики продолжительностью 300 нс (всего почти 75 мкс выборки всех атомов), которые идентифицировали множественные режимы связывания с доменом BIR1 cIAP2 посредством кластеризации и стыковки ансамбля. Таким образом, NF023 является многообещающим разрушителем межбелкового взаимодействия, представляющим отправную точку для разработки модуляторов выживания клеток при раке, опосредованных NF-κB. Это исследование представляет собой модельную процедуру, которая показывает использование крупномасштабных методов молекулярной динамики для типизации неразборчивых взаимодействующих элементов.

Публикации
• Cossu F, Sorrentino L, Fagnani E, Zaffaroni M, Milani M, Giorgino T, Mastrangelo E, Расчетная и экспериментальная характеристика NF023, кандидатного противоракового соединения, ингибирующего сборку cIAP2 / TRAF2. Журнал химической информации и моделирования 2020. doi: 10.1021 / acs.jcim.0c00518

Антагонист дофаминового рецептора D3 обнаруживает скрытый карман в аминергических GPCR.
Описание

Недавнее увеличение числа рентгеновских кристаллических структур рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), сделало возможным разработку лекарств на основе структуры (SBDD). Эти структуры показали, что GPCR являются высокодинамичными макромолекулами, функция которых зависит от их внутренней гибкости. К сожалению, использование статических структур для понимания связывания лиганда может потенциально вводить в заблуждение, особенно в системах с изначально высокой степенью конформационной гибкости. Здесь мы показываем, что стыковка набора соединений дофаминового рецептора D3 с существующей рентгеновской кристаллической структурой рецептора дофамина D3 (D3R), связанного с этиклопридом, приводила к позы, которые не соответствовали результатам, полученным в экспериментах по сайт-направленному мутагенезу. Мы преодолели ограничения статической стыковки с помощью крупномасштабного высокопроизводительного моделирования молекулярной динамики (МД) и моделей состояния Маркова (МСМ), чтобы определить альтернативную позу,
соответствующую данным мутаций. Новая поза поддерживает критические взаимодействия, наблюдаемые в рентгеновской кристаллической структуре D3R / этиклоприда, и предполагает, что загадочный карман формируется из-за сдвига высококонсервативного остатка F.

Публикации
• Ferruz N, Doerr S, Vanase-Frawley MA, Zou Y, Chen X, Marr ES, Nelson RT, Kormos BL, Wager TT, Hou X, Villalobos A, Sciabola S, De Fabritiis G, антагонист дофаминовых рецепторов D3 обнаруживает скрытый карман в аминергических GPCR. Научные отчеты 2018. doi: 10.1038 / s41598-018-19345-7

Путь проникновения лиганда из бислоя мембраны к рецептору, связанному с липидом G.
Описание

Процесс связывания через мембранный бислой липидоподобных лигандов с белковой мишенью является важным, но малоизученным процессом распознавания на атомном уровне. В этой работе нам удалось разрешить связывание липидного ингибитора ML056 со сфингозин-1-фосфатным рецептором 1 (S1P1R) с помощью беспристрастного моделирования молекулярной динамики с совокупной выборкой более 800 мкс. Путь связывания представляет собой многоступенчатый процесс, состоящий из диффузии лиганда в двухслойной створке для контакта с «мембранным вестибюлем» в верхней части TM 7, последующего перемещения из этого обращенного к липидам вестибюля в ортостерическую связывающую полость через канал, образованный TMs 1 и 7 и N-конец рецептора. Разворачивание N-концевой альфа-спирали увеличивает объем канала при входе лиганда, помогая достичь кристаллографической позы, которая также соответствует предсказанной благоприятной позе. Шкалы времени релаксации процесса связывания показывают, что связывание лиганда с «преддверием мембраны» является этапом, ограничивающим скорость, во временной шкале, измеряемой в несколько микросекунд. Мы комментируем важность и параллели процесса связывания в контексте других исследований связывания.

Публикации
• Стэнли Н., Пардо Л., Фабритиис Г. Д., Путь входа лиганда из мембранного бислоя в рецептор, связанный с липидом G-белком. Научные отчеты 2016. doi: 10.1038 / srep22639

Кинетическая модуляция неупорядоченного белкового домена путем фосфорилирования
Теги WU: KIDc22
Описание

Не все белки имеют естественную структуру, и те, которые не имеют структуры, называются внутренне неупорядоченными белками (IDP). Хотя у них нет структуры, у них есть много важных ролей в клеточной биологии, которые все еще полностью изучены. Они часто обнаруживаются мутировавшими при многих формах рака в местах, контролирующих экспрессию генов и внутриклеточную коммуникацию. В этой работе мы показываем, что обычная химическая модификация IDP, известная как фосфорилирование, может заставить одного IDP, известного как KID, изменить свое поведение. Мы также показываем, что это может иметь важные последствия для белковых взаимодействий, которые влияют на все виды вещей, например, какие гены экспрессируются и как сигналы передаются внутри клетки.

Публикации
• Н. Стэнли. и другие. Кинетическая модуляция неупорядоченного белкового домена путем фосфорилирования. Nat. Commun. 5: 5272 (2014)

Визуализация индуцированного связывания SH2-фосфопептида.
Описание

Примерно 100 белков в геноме человека содержат домен SH2, распознающий небольшие гибкие фосфопептиды. Поэтому важно понимать атомистические детали способа связывания этих пептидов и конформационных изменений, которые происходят при связывании. Здесь мы получили несколько событий спонтанного связывания между доменом p56 lck SH2 и пептидом pYEEI в пределах 2 Å RMSD от кристаллической структуры и с кинетическими скоростями, совместимыми с экспериментами с использованием высокопроизводительного моделирования молекулярной динамики. Связывание достигается в две фазы: быстрые контакты заряженного фосфотирозина и затем перегруппировка лиганда, включающая стабилизацию двух важных петель в домене SH2. Эти наблюдения дают представление о путях связывания и индуцированных конформациях комплекса SH2-фосфопептид, которые,

Публикации
• Джорджино Т., Бух И., Де Фабритиис Г., Визуализация индуцированного связывания SH2-фосфопептида. Журнал химической теории и вычислений, 2012. doi: 10.1021 / ct300003f

Вычислительное моделирование устойчивости EGFR к цетуксимабу с одной мутацией при лечении колоректального рака
Теги WU: EGFR
Описание

Внеклеточная мутация S468R рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) была недавно идентифицирована как причина устойчивости к цетуксимабу, широко используемому препарату для лечения колоректального рака. Здесь мы определили свободную энергию связывания Fab V (H) -V (L) доменов цетуксимаба и эндогенного лиганда EGF с EGFR дикого типа и S468R EGFR с помощью высокопроизводительной молекулярной динамики. Эта работа предлагает возможный механизм сопротивления с точки зрения усиления конкуренции, гипотеза, которая может быть дополнительно подтверждена экспериментально.

Публикации
• I. Buch, N. Ferruz и G. De Fabritiis, Компьютерное моделирование устойчивости EGFR к цетуксимабу в отношении одиночной мутации при лечении колоректального рака, J. Chem. Инф. Модель., 2013, 53 (12), с. 3123–3126

Молекулярное моделирование аффинности связывания пептида SH2 и лиганда
Теги WU: pYEEI, SH2
Описание

SH2 - это белковый домен, участвующий во взаимодействиях белок-белок. Этот конкретный домен играет важную роль в клеточной коммуникации в процессах передачи сигналов для роста и развития клеток. Однако конечной целью проведения таких симуляций является не расширение знаний об этой конкретной системе, а использование ее в качестве модели для разработки методов расчета сродства связывания белок-белок.

Такие методы будут очень полезны, например, при изучении того, почему определенные неправильные формы белков перестают взаимодействовать с другими белками-партнерами, как способ объяснения заболеваний, при которых возникают подобные механизмы.

Публикации
• I. Buch, SK Sadiq и G. De Fabritiis, Оптимизированный потенциал расчетов средней силы стандартной свободной энергии связи, J. Chem. Теория вычисл., 7, 1765–1772 (2011)

• I. Buch, MJ Harvey, T. Giorgino, DP Anderson и G. De Fabritiis, Моделирование молекулярной динамики всех атомов с высокой пропускной способностью с использованием распределенных вычислений, J. Chem. Инф. и Мод. 50, 397 (2010)

Хотите принять участие в борьбе с Раком, тогда, Вам сюда:
https://boinc.berkeley.edu/wiki/Simple_view
https://boinc.berkeley.edu/download_all.php
https://boinc.ru

25.01.2021, 20:34	Вверх #429
SETI_home_v8 Бывалый Автор темы Регистрация: 11.08.2018 Адрес: Тюмень	Эксперименты по исследованию Рака в программе Boinc, проект GPUGRID.net Эксперименты по исследованию Рака в программе Boinc, проект GPUGRID.net СПОЙЛЕР » Эксперименты по исследованию Рака в программе Boinc, проект GPUGRID.net Характеристика частично упорядоченных состояний во внутренне неупорядоченном N-концевом домене p53 с использованием моделирования молекулярной динамики миллисекунды. Описание Изучение внутренне неупорядоченных белков изолированно является важным шагом для понимания их сложного динамического поведения. В частности, возникновение частично упорядоченных состояний не исследовалось глубоко. Экспериментальная характеристика таких частично упорядоченных состояний остается неуловимой из-за их переходной природы. Молекулярная динамика смягчает это ограничение благодаря своей способности исследовать биологически релевантные временные рамки, сохраняя при этом атомистическое разрешение. Здесь миллисекундные несмещенные модели молекулярной динамики были выполнены в примерной N-концевой области p53. В сочетании с современными моделями состояния Маркова, имитационное моделирование выявило существование нескольких частично упорядоченных состояний, составляющих [Формула: см. Текст] 40% равновесной совокупности. Некоторые из наиболее релевантных состояний имеют спиральные конформации, похожие на связанную структуру p53 с Mdm2, а также новые элементы [Formula: see text] -sheet. Это подчеркивает потенциальную сложность, лежащую в основе энергетической поверхности изначально неупорядоченных белков. Публикации • Herrera-Nieto P, Pérez A, De Fabritiis G, Характеристика частично упорядоченных состояний во внутренне неупорядоченном N-концевом домене p53 с использованием миллисекундного моделирования молекулярной динамики. Научные отчеты 2020. doi: 10.1038 / s41598-020-69322-2 Вычислительная и экспериментальная характеристика NF023, кандидатного противоракового соединения, ингибирующего сборку cIAP2 / TRAF2. Описание Белковые взаимодействия являются основой многих важных физиологических процессов и в настоящее время являются многообещающими, но трудными целями для открытия лекарств. В этом контексте ингибиторы взаимодействий, опосредованных апоптозом (IAP), имеют решающее значение для выживания раковых клеток; Было показано, что взаимодействие BIR1 домена cIAP2 с TRAF2 приводит к рекрутированию cIAP на TNF-рецептор, способствуя активации пути выживания NF-κB. В этой работе, используя комбинированный подход in silico-in vitro, мы идентифицировали лекарственную молекулу, NF023, способную нарушать взаимодействие cIAP2 с TRAF2. Мы продемонстрировали in vitro его способность вмешиваться в сборку комплекса cIAP2-BIR1 / TRAF2 и провели тщательную характеристику этого соединения. s механизм действия посредством 248 параллельных несмещенных моделей молекулярной динамики продолжительностью 300 нс (всего почти 75 мкс выборки всех атомов), которые идентифицировали множественные режимы связывания с доменом BIR1 cIAP2 посредством кластеризации и стыковки ансамбля. Таким образом, NF023 является многообещающим разрушителем межбелкового взаимодействия, представляющим отправную точку для разработки модуляторов выживания клеток при раке, опосредованных NF-κB. Это исследование представляет собой модельную процедуру, которая показывает использование крупномасштабных методов молекулярной динамики для типизации неразборчивых взаимодействующих элементов. Публикации • Cossu F, Sorrentino L, Fagnani E, Zaffaroni M, Milani M, Giorgino T, Mastrangelo E, Расчетная и экспериментальная характеристика NF023, кандидатного противоракового соединения, ингибирующего сборку cIAP2 / TRAF2. Журнал химической информации и моделирования 2020. doi: 10.1021 / acs.jcim.0c00518 Антагонист дофаминового рецептора D3 обнаруживает скрытый карман в аминергических GPCR. Описание Недавнее увеличение числа рентгеновских кристаллических структур рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), сделало возможным разработку лекарств на основе структуры (SBDD). Эти структуры показали, что GPCR являются высокодинамичными макромолекулами, функция которых зависит от их внутренней гибкости. К сожалению, использование статических структур для понимания связывания лиганда может потенциально вводить в заблуждение, особенно в системах с изначально высокой степенью конформационной гибкости. Здесь мы показываем, что стыковка набора соединений дофаминового рецептора D3 с существующей рентгеновской кристаллической структурой рецептора дофамина D3 (D3R), связанного с этиклопридом, приводила к позы, которые не соответствовали результатам, полученным в экспериментах по сайт-направленному мутагенезу. Мы преодолели ограничения статической стыковки с помощью крупномасштабного высокопроизводительного моделирования молекулярной динамики (МД) и моделей состояния Маркова (МСМ), чтобы определить альтернативную позу, соответствующую данным мутаций. Новая поза поддерживает критические взаимодействия, наблюдаемые в рентгеновской кристаллической структуре D3R / этиклоприда, и предполагает, что загадочный карман формируется из-за сдвига высококонсервативного остатка F. Публикации • Ferruz N, Doerr S, Vanase-Frawley MA, Zou Y, Chen X, Marr ES, Nelson RT, Kormos BL, Wager TT, Hou X, Villalobos A, Sciabola S, De Fabritiis G, антагонист дофаминовых рецепторов D3 обнаруживает скрытый карман в аминергических GPCR. Научные отчеты 2018. doi: 10.1038 / s41598-018-19345-7 Путь проникновения лиганда из бислоя мембраны к рецептору, связанному с липидом G. Описание Процесс связывания через мембранный бислой липидоподобных лигандов с белковой мишенью является важным, но малоизученным процессом распознавания на атомном уровне. В этой работе нам удалось разрешить связывание липидного ингибитора ML056 со сфингозин-1-фосфатным рецептором 1 (S1P1R) с помощью беспристрастного моделирования молекулярной динамики с совокупной выборкой более 800 мкс. Путь связывания представляет собой многоступенчатый процесс, состоящий из диффузии лиганда в двухслойной створке для контакта с «мембранным вестибюлем» в верхней части TM 7, последующего перемещения из этого обращенного к липидам вестибюля в ортостерическую связывающую полость через канал, образованный TMs 1 и 7 и N-конец рецептора. Разворачивание N-концевой альфа-спирали увеличивает объем канала при входе лиганда, помогая достичь кристаллографической позы, которая также соответствует предсказанной благоприятной позе. Шкалы времени релаксации процесса связывания показывают, что связывание лиганда с «преддверием мембраны» является этапом, ограничивающим скорость, во временной шкале, измеряемой в несколько микросекунд. Мы комментируем важность и параллели процесса связывания в контексте других исследований связывания. Публикации • Стэнли Н., Пардо Л., Фабритиис Г. Д., Путь входа лиганда из мембранного бислоя в рецептор, связанный с липидом G-белком. Научные отчеты 2016. doi: 10.1038 / srep22639 Кинетическая модуляция неупорядоченного белкового домена путем фосфорилирования Теги WU: KIDc22 Описание Не все белки имеют естественную структуру, и те, которые не имеют структуры, называются внутренне неупорядоченными белками (IDP). Хотя у них нет структуры, у них есть много важных ролей в клеточной биологии, которые все еще полностью изучены. Они часто обнаруживаются мутировавшими при многих формах рака в местах, контролирующих экспрессию генов и внутриклеточную коммуникацию. В этой работе мы показываем, что обычная химическая модификация IDP, известная как фосфорилирование, может заставить одного IDP, известного как KID, изменить свое поведение. Мы также показываем, что это может иметь важные последствия для белковых взаимодействий, которые влияют на все виды вещей, например, какие гены экспрессируются и как сигналы передаются внутри клетки. Публикации • Н. Стэнли. и другие. Кинетическая модуляция неупорядоченного белкового домена путем фосфорилирования. Nat. Commun. 5: 5272 (2014) Визуализация индуцированного связывания SH2-фосфопептида. Описание Примерно 100 белков в геноме человека содержат домен SH2, распознающий небольшие гибкие фосфопептиды. Поэтому важно понимать атомистические детали способа связывания этих пептидов и конформационных изменений, которые происходят при связывании. Здесь мы получили несколько событий спонтанного связывания между доменом p56 lck SH2 и пептидом pYEEI в пределах 2 Å RMSD от кристаллической структуры и с кинетическими скоростями, совместимыми с экспериментами с использованием высокопроизводительного моделирования молекулярной динамики. Связывание достигается в две фазы: быстрые контакты заряженного фосфотирозина и затем перегруппировка лиганда, включающая стабилизацию двух важных петель в домене SH2. Эти наблюдения дают представление о путях связывания и индуцированных конформациях комплекса SH2-фосфопептид, которые, Публикации • Джорджино Т., Бух И., Де Фабритиис Г., Визуализация индуцированного связывания SH2-фосфопептида. Журнал химической теории и вычислений, 2012. doi: 10.1021 / ct300003f Вычислительное моделирование устойчивости EGFR к цетуксимабу с одной мутацией при лечении колоректального рака Теги WU: EGFR Описание Внеклеточная мутация S468R рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) была недавно идентифицирована как причина устойчивости к цетуксимабу, широко используемому препарату для лечения колоректального рака. Здесь мы определили свободную энергию связывания Fab V (H) -V (L) доменов цетуксимаба и эндогенного лиганда EGF с EGFR дикого типа и S468R EGFR с помощью высокопроизводительной молекулярной динамики. Эта работа предлагает возможный механизм сопротивления с точки зрения усиления конкуренции, гипотеза, которая может быть дополнительно подтверждена экспериментально. Публикации • I. Buch, N. Ferruz и G. De Fabritiis, Компьютерное моделирование устойчивости EGFR к цетуксимабу в отношении одиночной мутации при лечении колоректального рака, J. Chem. Инф. Модель., 2013, 53 (12), с. 3123–3126 Молекулярное моделирование аффинности связывания пептида SH2 и лиганда Теги WU: pYEEI, SH2 Описание SH2 - это белковый домен, участвующий во взаимодействиях белок-белок. Этот конкретный домен играет важную роль в клеточной коммуникации в процессах передачи сигналов для роста и развития клеток. Однако конечной целью проведения таких симуляций является не расширение знаний об этой конкретной системе, а использование ее в качестве модели для разработки методов расчета сродства связывания белок-белок. Такие методы будут очень полезны, например, при изучении того, почему определенные неправильные формы белков перестают взаимодействовать с другими белками-партнерами, как способ объяснения заболеваний, при которых возникают подобные механизмы. Публикации • I. Buch, SK Sadiq и G. De Fabritiis, Оптимизированный потенциал расчетов средней силы стандартной свободной энергии связи, J. Chem. Теория вычисл., 7, 1765–1772 (2011) • I. Buch, MJ Harvey, T. Giorgino, DP Anderson и G. De Fabritiis, Моделирование молекулярной динамики всех атомов с высокой пропускной способностью с использованием распределенных вычислений, J. Chem. Инф. и Мод. 50, 397 (2010) Хотите принять участие в борьбе с Раком, тогда, Вам сюда: https://boinc.berkeley.edu/wiki/Simple_view https://boinc.berkeley.edu/download_all.php https://boinc.ru __________________ Boinc - распределенные вычисления на благо науки!